El nombre del municipio, Oxkutzcab, tiene varios significados en lengua maya entre ellos esta «ramón, tabaco y miel», por derivar del vocablo «ox»: ramón (árbol forrajero) «kutz»: tabaco y «cab» miel y «Lugar tres veces fundado».
En la época prehispánica, la población de Oxkutzcab «lugar de ramón, tabaco y miel», fue fundada por el grupo maya Xiú después que éste abandonó la ciudad-estado de Maní. Formó parte del cacicazgo de Maní de Tutul Xiú.
En 1548, los frailes franciscanos Luis Villalpando y Melchor de Benavente se establecen en Oxkutzcab e inician su labor de evangelización.
Durante la colonia, bajo el régimen de encomienda, estuvo a cargo de los encomenderos Hernando Muñoz Zapata en 1577; Juana y Francisca de la Parra, María de Solís Castillo y Cano y María Nieves Bermejo y Solís, con 346 indios, en 1735.
Perteneció al partido de Sierra alta a partir de 1825.
En 1847, el territorio municipal fue escenario de combates durante la Guerra de Castas.